Nat Commun:机体中所产生的乳酸或能让抗癌免疫细胞恢复活力

  乳酸是一种由葡萄糖分子的糖酵解代谢所产生的一种关键的代谢产物,同时其也是很多类型的细胞所需要的主要碳燃料来源。在肿瘤-免疫微环境中,乳酸对癌细胞和免疫细胞的效应是非常复杂且难以被破译的,而作为糖酵解的副产物,酸性质子进一步混淆了这一点。近日,一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Lactate increases stemness of CD8 + T cells to augment anti-tumor immunity”的研究报告中,来自西南医学中心Simmons癌症研究所等机构的科学家们通过研究表明,作为在剧烈运动期间细胞所产生的一种代谢副产物,乳酸或许能恢复免疫细胞抵御癌症的能力,这一研究发现或有望帮助开发新型策略来增强癌症免疫疗法的抗肿瘤效应。

  研究者Jinming Gao说道,我们通常认为乳酸是一种废弃物,但其在抵御癌症方面似乎发挥着此前未被识别的一种作用。乳酸通常用于林格氏溶液中,当因创伤、手术或严重烧伤而失血后,其常常能通过静脉注射来帮助机体补充液体,或治疗一种称之为代谢性酸中毒的疾病;尽管乳酸(带有额外质子的乳酸盐)已知与癌症生长和机体的免疫抑制直接相关,但其对癌症和免疫力的影响效应却并不清楚。

  为了研究这一问题,研究者Gao等人给患有结肠癌或黑色素瘤的小鼠注射乳酸,其它携带肿瘤的小鼠则注射葡萄糖,尽管葡萄糖产生的作用不大,但利用乳酸治疗的小鼠机体中肿瘤的生长却明显下降了,当研究人员在遗传工程化修饰缺失T细胞的小鼠机体中进行相同的实验时,他们发现,小鼠机体的抗肿瘤效应被阻断了,这就表明,乳酸似乎能通过这种免疫细胞群来发挥其作用。

  

  机体中所产生的乳酸或能让抗癌免疫细胞恢复活力。

  图片来源:UT Southwestern Medical Center

  单独使用乳酸并不能完全消除肿瘤,但当研究人员额外加入了一种常用的免疫检查点抑制剂后,大约一半的小鼠机体中就完全没有肿瘤了,乳酸似乎能明显改善抗癌疫苗的效果,并能改善被注射到携带肿瘤小鼠体内的培养中T细胞的抗癌反应。进一步的单细胞RNA测序分析结果表明,更多的T细胞会浸润到利用乳酸治疗的小鼠机体的肿瘤中,相比未接受这种疗法的动物而言,接受乳酸治疗的小鼠机体中的T细胞能表达更多与干细胞样T细胞相关的基因,同时与耗竭标志物相关的基因的表达量会下降,这或许就能使其更适合有效地抵御癌症。

  相关研究数据表明,乳酸或能用于补充现有的免疫疗法,比如免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和CAR-T细胞疗法(一种癌症疗法,即将能抵御特定肿瘤类型的T细胞在实验室中进行改造,随后再输注回患者体内),这或许就表明,能够天然升高乳酸水平的运动或许能提供抵御癌症的保护力,或增强机体免疫系统抵御癌症的能力,下一步研究人员计划在未来的研究中调查这些课题。

  综上,本文研究结果为乳酸在机体抗肿瘤免疫力发挥的内在作用提供了一定的证据,其独立于乳酸的pH依赖性效应,并可能会推动癌症免疫疗法的进展。

  原始出处:

  Feng, Q., Liu, Z., Yu, X. et al. Lactate increases stemness of CD8?+?T cells to augment anti-tumor immunity. Nat Commun 13, 4981 (2022).doi:10.1038/s41467-022-32521-8

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